• Nach 24-monatiger Therapie mit Risdiplam waren 88% der Kleinkinder am Leben und ereignisfrei.

• 59% der Patienten konnten nach 2 Behandlungsjahren ohne Unterstützung sitzen.

• In der längeren Behandlungszeit traten keine neuen Sicherheitssignale auf.

Mit der Verfügbarkeit von verlaufsmodifizierenden Therapieoptionen bei Spinaler Muskelatrophie (SMA) nimmt die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose zu – gerade bei den schweren Formen der SMA ist ein früher Therapiebeginn vorteilhaft.¹ "Deshalb ist es wichtig, die Zeitfenster zwischen Symptommanifestation, Diagnose und Therapiebeginn bei Patienten mit SMA zu verkürzen", unterstrich Professor Ulrike Schara-Schmidt, Essen, auf einem virtuellen Symposium der Roche Pharma AG im Rahmen des diesjährigen Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie.

Einer dieser neuen Therapieansätze ist das Prüfpräparat Risdiplam, das als so genannter Spleißmodifikator die bei SMA ubiquitär verringerten SMN-Proteinlevel anheben kann.² Die neuen 2-Jahres-Ergebnisse bei Säuglingen und Kleinkindern, die mit der therapeutischen Dosis von Risdiplam (17/21) behandelt wurden, zeigen, dass sich die Kinder weiter entwickelten und motorische Meilensteine erreichten. In die Studie eingeschlossen waren 21 Säuglinge im Medianalter von 6,3 Monaten mit symptomatischer SMA Typ 1. Zum Zeitpunkt der Analyse war das jüngste Kind 28,4 Monate und das älteste 45,1 Monate alt.

Unter der Risdiplam-Behandlung waren nach zwei Jahren noch 88% der Studienteilnehmer (n=14) am Leben und benötigten keine permanente Beatmung. Fast 60% der Kleinkinder waren in der Lage, mindestens 5 Sekunden ohne Unterstützung zu sitzen (Anteil 10/17 vs. 7/17 nach einem Jahr). Die Beurteilung erfolgte mithilfe der bruttomotorischen Skala der Bayley Scales of Infant and Toddler Development Third Edition (BSID-III).³

Zudem verbesserte Risdiplam zwischen dem Ende des ersten und des zweiten Behandlungsjahres die motorischen Fähigkeiten gemäß Hammersmith Infant Neurological Examination Modul 2 (HINE-2). Nach zwei Behandlungsjahren konnten 65% der Patienten den Kopf dauerhaft aufrecht halten (vs. 53% nach 1 Jahr), 29% von der Rückenlage in die Bauchlage wechseln (vs. 12% nach 1 Jahr) und 30% ihr eigenes Gewicht tragen oder mit Unterstützung stehen (vs. 6% nach 1 Jahr, die ausschließlich ihr eigenes Gewicht tragen konnten).³

Eine weitere Verbesserung der motorischen Fähigkeiten der Säuglinge war auch auf Basis der Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND)-Skala zu beobachten. Die Änderung des CHOP-INTEND-Gesamtwertes relativ zur Baseline nahm im zweiten Behandlungsjahr weiter zu. Bei 82% der Säuglinge (14/17) wurde eine Zunahme um mindestens 4 Punkte registriert. Alle nach zwei Behandlungsjahren noch lebenden Patienten behielten ihre Schluckfähigkeit und bis auf einen Patienten konnten alle anderen oral ernährt werden.³

In der Analyse der 2-Jahres-Daten aus dem ersten Teil der FIREFISH-Studie wurden keine neuen Sicherheitssignale gefunden. Zu den häufigsten therapiebedingten unerwünschten Ereignissen bei den 21 Studienteilnehmern zählten Fieber (71%), Infektionen der oberen Atemwege (52%), Husten (33%), Erbrechen (33%), Diarrhö (29%) und Infektionen der gesamten Atemwege (29%). Mit 24% war die Lungenentzündung das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis. Die Ursachen für die drei lethalen Verläufe stehen nicht mit einer Risdiplam-Behandlung in Verbindung.³

Referenzen

1. Vill K et al., J Neuromuscul Dis 2019;6:503-515

2. Ratni H et al., J Med Chem 2018;61:6501-6517

3. Baranello G et al., WMS 2020; Poster P259

Risdiplam ist ein oral verfügbares Medikament aus der Klasse der niedermolekularen Arzneistoffe („small molecules“). Als Spleißmodifikator erhöht es die Bildung von funktionsfähigem SMN-Protein auf Basis des SMN2-Gens. Dadurch soll dem Untergang von Motoneuronen und dem fortschreitenden Muskelschwund bei SMA entgegengewirkt werden.

Roche leitet die klinische Entwicklung von Risdiplam in Zusammenarbeit mit der SMA Foundation und PTC Therapeutics. Risdiplam wird derzeit in vier multizentrischen Studien bei Menschen mit SMA untersucht, auch unter Einbeziehung älterer Patienten:

• FIREFISH - eine Open-Label-Studie mit SMA Typ 1 bei Säuglingen im Alter von 1-7 Monaten.

• SUNFISH - eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Kindern und jungen Erwachsenen (2-25 Jahre) mit SMA Typ 2 und 3.

• JEWELFISH - eine offene explorative Studie mit Patienten im Alter von 6 Monaten bis 60 Jahren mit SMA Typ 2 oder 3, die zuvor im Rahmen einer klinischen Studie mit einer SMN-Targeting-Therapie oder Olesoxime behandelt wurden.

• Eine neue Studie, RAINBOWFISH bei präsymptomatischer SMA, wurde Anfang 2019 initiiert.

FIREFISH ist eine offene, zweiteilige, zulassungsrelevante klinische Studie bei Säuglingen mit SMA Typ 1. In Teil 1 wurde eine Dosiseskalationsstudie an 21 Säuglingen durchgeführt. Das Hauptziel von Teil 1 war es, das Sicherheitsprofil von Risdiplam bei Säuglingen zu bewerten und die Dosis für Teil 2 zu bestimmen. Teil 2 ist eine zentrale, einarmige Studie zum Einsatz von Risdiplam bei etwa 40 Säuglingen mit SMA Typ 1 für 24 Monate, gefolgt von einer offenen Verlängerungsphase. Das Hauptziel von Teil 2 ist die Beurteilung der Wirksamkeit, gemessen am Anteil der Säuglinge, die nach 12 Monaten Behandlung ohne Unterstützung sitzen, wie sie in der Bruttomotorischen Skala der Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Third Edition (BSID-III) (definiert als Sitzen ohne Unterstützung für 5 Sekunden) bewertet wird.

SMA ist eine schwere, progressive neuromuskuläre Erkrankung, die tödlich verlaufen kann. Sie betrifft etwa eines von 10.000 Babys und ist die führende genetische Ursache der Kindersterblichkeit. SMA wird durch eine Mutation des Gens des Überlebensmotorneurons 1 (SMN1) verursacht, die zu einem Mangel an SMN-Protein führt. Dieses Protein kommt im ganzen Körper vor und ist für die Funktion der Nerven, die Muskeln und Bewegung steuern, von wesentlicher Bedeutung. Ohne dieses Protein können Nervenzellen nicht richtig funktionieren, was mit der Zeit zu Muskelschwäche führt. Je nach Art der SMA kann die körperliche Kraft einer Person und ihre Fähigkeit, zu gehen, zu essen oder zu atmen, deutlich vermindert sein oder verloren gehen.

Die Neurowissenschaften sind ein wichtiger Schwerpunkt der Forschung und Entwicklung bei Roche. Unser Ziel ist es, bahnbrechende wissenschaftliche Erkenntnisse zu verfolgen, um neue Therapien zu entwickeln, die das Leben von Menschen mit chronischen und potenziell verheerenden Krankheiten verbessern helfen.

Roche erforscht mehr als ein Dutzend Medikamente gegen neurologische Erkrankungen, darunter Multiple Sklerose, Neuromyelitis optica spectrum disorder, Alzheimer, Huntington, Parkinson, Duchenne-Muskeldystrophie und Autismus-Spektrum-Störung. Gemeinsam mit unseren Partnern setzen wir uns dafür ein, die Grenzen des wissenschaftlichen Verständnisses zu erweitern, um einige der schwierigsten Herausforderungen der Neurowissenschaften von heute zu lösen.