Ausgangsdaten (3)

Bislang konnten die Daten von 161 Patienten mit fortgeschrittenemROS1-Fusions-positivem NSCLC, die in die Studien STARTRK-1, -2 und ALKA-372-001 eingeschlossen waren, ausgewertet werden. Keiner der Patienten war zuvor mit einem ROS1-Inhibitor behandelt worden; 37,3 % der Patienten hatten keine systemische Vor­the­ra­pie, 62,7 % mindestens eine. Ein Drittel der Patienten (32,9 % ) hatte zu Studienbeginn ZNS-Metastasen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer ab Erhalt der ersten Dosis betrug 15,8 Monate.

Ergebnisse (3)

Wirksamkeit:

Über alle Patienten hinweg wurde eine objektive Ansprechrate (ORR) von 67,1 % (95%-KI: 59,3 – 74,3 %) erreicht.

• Davon konnte bei 8,7 % der Patienten eine Komplettremission (CR) und bei 58,4 % eine partielle Remission (PR) beobachtet werden.

Es zeigte sich ein anhaltendes Ansprechen bei einem Großteil der Patienten:

• 12-Monats-DoR-Rate: 63 % (95%-KI: 53 – 73 %)

• 9-Monats-DoR-Rate: 75 % (95%-KI: 67 – 84 %)

• 6-Monats-DoR-Rate: 83 % (95%-KI: 76 – 90 %)

Über die Hälfte der Patienten überlebte mindestens 1 Jahr progressionsfrei (PFS):

• 12-Monats-PFS-Rate: 55 % (95%-KI: 47 – 64 %)

• 9-Monats-PFS-Rate: 66 % (95%-KI: 58 – 74 %)

• 6-Monats-PFS-Rate: 77 % (95%-KI: 70 – 84 %)

Mehr als 80 % der Patienten erreichten ein Gesamtüberleben (OS) von einem Jahr:

• 12-Monats-OS-Rate: 81 % (95%-KI: 74 – 87 %)

• 9-Monats-OS-Rate: 86 % (95%-KI: 81 – 92 %)

• 6-Monats-OS-Rate: 91 % (95%-KI: 87 – 96 %)

Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von ≥ 12 Monaten erreichten (n = 94):

• ORR: 73,4 % (95%-KI: 63,3 – 82,0 %)

• mDoR: 16,5 Monate (95%-KI: 14,6 – 28,6 Monate)

• mPFS: 16,8 Monate (95%-KI: 12,0 – 21,4 Monate)

Von den Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen bei Studienbeginn (n = 24) sprachen 79,2 % (95%-KI: 57,8 – 92,9 %) intrakraniell auf die Therapie an.

• Davon konnte bei 12,5 % der Patienten eine CR und bei 66,7 % eine PR beobachtet werden.

Von diesen Patienten sprach mehr als die Hälfte mindestens ein Jahr an:

• 12-Monats-DoR-Rate: 55 % (95%-KI: 29 – 80 %)

• 9-Monats-DoR-Rate: 62 % (95%-KI: 38 – 86 %)

• 6-Monats-DoR-Rate: 76 % (95%-KI: 56 – 97 %)

Sicherheit und Verträglichkeit: Die Nebenwirkungen (NW) derROS1-Fusions-positiven Sicher­heits­population waren konsistent mit denen der gesamten Sicherheitspopulation. (3,7,8)

1. Ausgangsdaten (3,9)

Aus den Studien STARTRK-1, -2 und ALKA-372-001 konnten bislang die Daten von 74 Patienten mit einemNTRK-Fusions-positiven soliden Tumor ausgewertet werden. Von diesen Patienten hatten 25,7 % zu Studienbeginn ZNS-Metastasen. Keiner der Patienten war zuvor mit einem TRK-Inhibitor behandelt worden; 27 % der Patienten hatten keine systemische Vortherapie, 73 % mindestens eine. Die Patienten wiesen folgende Tumorentitäten auf:

• Sarkom: 21,6 %

• NSCLC: 17,6 %

• Speicheldrüsenkarzinom (MASC): 17,6 %

• Mammakarzinom (sekretorisch und nicht sekretorisch): 8,1 %

• Schilddrüsenkrebs: 9,5 %

• Kolorektalkarzinom: 9,5 %

• Bauchspreichsdrüsenkrebs: 4,1 %

• Ovarial- und Endometriumkarzinom: jeweils 1,4 %

• Cholangio- und sonstiges Gastrointestinalkarzinom: jeweils 1,4 %

• Neuroblastom: 1,4 %

2. Ergebnisse (9)

Wirksamkeit:

63,5 % (95%-KI: 51,5 – 74,4 %) der Patienten sprachen auf die Therapie mit Rozlytrek an.

• Davon erreichten 6,8 % der Patienten ein CR und 56,8 % eine PR.

• Bei Patienten, die bei Studienbeginn ZNS-Metastasen aufwiesen, lag die ORR bei 62,5 % (95%-KI: 35,4 – 84,8 %), bei Patienten ohne ZNS-Metastasen bei 63,8 % (95%-KI: 50,1 – 76,0 %).

Die mDoR lag bei 12,9 Monaten (95%-KI: 9,3 Monate – n.e.)

• Patienten mit ZNS-Metastasen: 6,0 Monate (95%-KI: 4,2 Monate – n.e.)

• Patienten ohne ZNS-Metastasen: 12,9 Monate (95%-KI: 9,3 Monate – n.e.)

Die Patienten erreichten ein medianes PFS von 11,2 Monaten (95%-KI: 8,0 – 15,7 Monate).

Im Median überlebten die Patienten 23,9 Monate (95%-KI: 16,0 Monate – n.e.)

Bei Patienten mit ZNS-Metastasen bei Studienbeginn (n = 16) betrug

• die ZNS-ORR 50 % (95%-KI: 24,7 – 75,4 %); davon je 25 % CR bzw. PR

• die ZNS-DoR 8,0 Monate (95%-KI: 6,7 Monate – n.e.)

• das ZNS-PFS 8,9 Monate (95%-KI: 5,9 – 14,3 Monate)

Sicherheit und Verträglichkeit: Die NW der erwachsenenNTRK-Fusions-positiven Sicher­heits­population waren konsistent mit denen der gesamten Sicherheitspopulation. (3,9,10) (weitere Daten in Kapitel 4)

1. Studiendesign (11,12)

Die STARTRK-NG-Studie ist eine US-amerikanische, Open-Label-, Phase-I/II-Dosisfindungsstudie, mit der die Wirksamkeit und Sicherheit von Rozlytrek bei Kindern und jungen Erwachsenen (Alter ≤ 20 Jahre) untersucht wird. Die Studienendpunkte sind:

• Primärer Endpunkt: ORR

• Sekundäre Endpunkte: Sicherheit und Verträglichkeit, DoR, PFS

In die Studie sollen insgesamt 65 Patienten mit einem primären ZNS- oder soliden Tumor eingeschlossen werden. Zum Cut-Off im Juli 2019 konnten die Daten von 34 pädiatrischen Patienten (Alter: 4,9 Monate – 20 Jahre, median: 7 Jahre) ausgewertet werden. EineNTRK-, ROS1- oderALK-Genfusion wiesen insgesamt 14 Patienten auf (11):

• 8 Patienten mit einem primären ZNS-Tumor

• 6 Patienten mit einem soliden extrakraniellen Tumor
  

2. Ergebnisse

Wirksamkeit:

Die ORR für alle Patienten mit einem Fusions-positiven Tumor betrug 86 % (vs. 5 % bei Patienten ohneNTRK-, ROS1- oderALK-Genfusion, n = 20). (11)

• Davon erreichten 58,3 % eine CR und 27,7 % eine PR11

Patienten mit einem Fusions-positiven Tumor überlebten signifikant länger progressionsfrei verglichen mit Patienten ohne relevante Genfusion. (11)

• mPFS: 17,5 Monate (95 %-KI: 7,4 Monate – n. e.) vs. 1,9 Monate (95%-KI: 1,8 – 5,7 Monate; p = 0,0002)11

In einer ersten Analyse (Cut-Off: Oktober 2018), basierend auf 11 Patienten mit einer Genfusion, betrug die mediane DoR 57 Tage (30 – 58 Tage). (12)

Sicherheit und Verträglichkeit: Die NW der pädiatrischenNTRK-Fusions-positiven Sicher­heits­population waren konsistent mit denen der gesamten Sicherheitspopulation. (3,11,12) (weitere Daten in Kapitel 4)

Für das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Rozlytrek wurden alle NW, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten in den klinischen Studien aufgetreten sind, zusammengefasst (n = 504).

Rozlytrek war gut verträglich und weist ein kontrollierbares Sicherheitsprofil auf.

Das Sicherheitsprofil war über alle Studien hinweg konsistent – unabhängig von der Genfusion und dem Alter der Patienten:

• die meisten NW waren vom Grad 1/2 und reversibel

• NW vom Grad ≥ 3 traten selten auf

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Fatigue, Obstipation, Dysgeusie, Ödem, Schwindel, Diarrhö, Übelkeit, Dysästhesie, Dyspnoe, Anämie, Gewichtszunahme, erhöhtes Kreatinin im Blut, Schmerzen, kognitive Störungen, Erbrechen, Husten und Fieber.

• Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Lungeninfektion (5,2 %), Dyspnoe (4,6 %), kognitive Störung (3,8 %) und Pleuraerguss (2,4 %).

Nur 4,4 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Referenzen

1. Menichincheri M et al., J Med Chem 2016; 59(7): 3392–3408

2. Fischer H et al., Neuro Oncol 2020; noaa052. doi: 10.1093/neuonc/noaa052

3. Fachinformation Rozlytrek®, aktueller Stand

4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02097810
   , aufgerufen im November 2019

5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02568267
   , aufgerufen im November 2019

6. F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file. (EudraCT Number: 2012-000148-88)

7. De Braud F et al., Poster 1488PD, ESMO 2019, 27.09. – 01.10.2019, Barcelona (Spanien)

8. Drilon A et al., Lancet Oncol 2020; 21(2): 261-270

9. Rolfo CD et al., Poster P335. ASCO 2020, 29.05.–02.06.2020 (virtuell)

10. Doebele RC et al., Lancet Oncol 2020; 21(2): 271-282

11. Desai AV et al., J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 107)

12. Robinson GW et al., J Clin Oncol 2019; 37: Abstract 10009

Rozlytrek (Entrectinib) ist ein oraler, ZNS-gängiger selektiver TRK-/ROS1-Inhibitor und gilt als einer der potentesten in dieser Klasse. (1) Rozlytrek wurde entwickelt, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden: Es ist – anders als z. B. Larotrectinib und Crizotinib – nur ein schwaches Substrat des Efflux‐Transporters P‐Glykoprotein (P‐gp) und wird daher nicht aktiv aus dem ZNS transportiert. (2)

Rozlytrek wurde am 31.07.2020 von der Europäischen Kommission zugelassen. (3)Die Zulassung umfasst folgende Indikationen (3):

Rozlytrek als Monotherapie wird zur Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit soliden Tumoren mitNTRK-Genfusion angewendet,

• bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt, und

• die bisher keinen TRK-Inhibitor erhalten haben

• für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen. (3)

Rozlytrek als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten mitROS1-Fusions-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die zuvor keine Behandlung mit ROS1-Inhibitoren erhalten haben. (3)

Für den Einsatz von Rozlytrek ist eine vorherige positive molekulargenetische Testung aufNTRK- oderROS1-Genfusionen unerlässlich.

Faten Gaber
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Ferdinand Tessin
Teamlead Product Communications
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